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《中华科学技术大学》 2019年
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Nanodisc类膜体系中FGFR1c布局及享受性的研讨

刘娟娟  
【摘要】:成绩纤维细胞生长因子受体(FGFR)是成纤维细胞生长因子(FGF)家族蛋白的受体蛋白。表现受体酪氨酸家族中的一员,FGFR在调控细胞的滋生、人均、搬迁及细胞存活等经过中发挥着举足轻重意义,FGFR信号通路的特别将导致多种疾病或者发育综合征的出现。FGFR位于细胞膜表面,她胞外端通过辅因子(纤维素或klothos)构成配体,形成同源二聚复合体,引起胞内激酶区不同酪氨酸磷酸化位点发生反式磷酸化反应,进而活化下游的信号通路。FGFR胞内激酶结构域包含7个酪氨酸磷酸化位点,其中位于活化环上的Y653和Y654具有酪氨酸激酶活性;其余酪氨酸位点的磷酸化可以表现下游信号分子的构成位点,因而活化特定的信号通路。FGFR是单次跨膜的酪氨酸受体,然而体外研究中膜环境模拟的根本性,限制了针对全长膜蛋白结构和作用的研讨,导致大多数体外研究仍以局部结构域作为研究对象。之所以寻找适合的类膜环境,对深入探索全长FGFR的布局和作用主要。在已知的多种类膜体系中,Nanodiscs是一种较为完美的门外类膜体系模型。Nanodiscs不仅含有双层的磷脂结构,而且可以根据不同之研讨目的,穿越调控磷脂的百分比及组成,准确地调控nanodiscs尺寸的大小;同时组装后的复合物可以使用多种艺术手段进行表征及分析。该技术已把尝试永利赌场于多个膜蛋白的布局及力量研究中。基金论文选择与肿瘤发生密切相关的一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族成员FGFR1 c,结合体外nanodiscs体系对她进行了一连串的探索。研讨内容主要包括两部分:先后一部分重点探究FGFR1c棚外nanodiscs组建的适龄条件,并对FGFR1c的布局进行初步表征和作用验证;老二部分用以peptide nanodiscs体系研究一些膜环境对FGFR1c胞内激酶结构域活性的调控作用。取得的严重性研究结果如下:1.构建了 FGFR1c的昆虫细胞表达体系,发挥并纯化了全长FGFR1c蛋白,使用MSPΔH5 nanodiscs体系实现了针对全长FGFR1c及其配体复合物(bFGF/heparin/FGFR)的组建,并对FGFR1c拓展生物冷冻电镜的开始结构表征和作用验证。2.使用peptide nanodiscs体系,穿越调控磷脂与小肽的百分比,贯彻了对nanodiscs尺寸的确切调控,并通过引入一定比例的DGS-NTA(Ni)磷脂将FGFR胞内激酶结构域(FGFR1K)锚定在类膜体系的外表,在类膜体系环境下对FGFR1K的资源性进行了系统钻研。
【学位授予单位】:中华科学技术大学
【学位级别】:院士
【学位授予年份】:2019
【列入号】:Q78;R341

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